專利訴訟是美國藥企商業(yè)化競爭的常見形式，參考2017年艾伯維訴阿斯利康專利侵權(quán)案，預(yù)計本次專利糾紛對澤布替尼的商業(yè)化進(jìn)程影響也不會太大。

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中國首款成功出海的創(chuàng)新藥澤布替尼。

面對血癌藥物伊布替尼（Imbruvica，中國商品名：億珂）優(yōu)勢不再，全球銷售第二的跨國藥企艾伯維（ABBV.US）坐不住了。旗下子公司Pharmacyclics一紙訴狀，將中國創(chuàng)新藥“一哥”百濟(jì)神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）告上美國法院，直指同為BTK抑制劑的原研藥澤布替尼（Brukinsa，中國商品名：百悅澤）專利侵權(quán)。

6月15日，消息最早經(jīng)彭博法律（Bloomberg Law）發(fā)布，百濟(jì)神州當(dāng)天A股和港股股價均大跌超過13%。在16日0時發(fā)表的聲明中，百濟(jì)神州強(qiáng)調(diào)，公司的“研發(fā)是原創(chuàng)性的”，“將對所有此類專利侵權(quán)指控開展堅決的辯護(hù)”。

6月16日開盤后，百濟(jì)神州A股和港股股價反彈走高，截至收盤分別回升4.56%和6.07%。相較而言，美股反應(yīng)較為平靜，6月15日下跌3.4%。

早在2017年，艾伯維也曾對跨國藥企阿斯利康（AZN.US）的阿卡替尼（Calquence）相關(guān)專利侵權(quán)提起訴訟，不過兩年后兩者達(dá)成和解，具體信息未公開披露，其間阿卡替尼的商業(yè)化進(jìn)程并未受到干擾。

競爭重壓下的專利侵權(quán)指控

BTK是一種胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶，在各種細(xì)胞表面受體的信號傳導(dǎo)中起著核心作用。BTK抑制劑通過作用于BCR信號通路，與BTK結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，從而阻斷信號傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制B細(xì)胞腫瘤的發(fā)展。

伊布替尼是全球首個BTK抑制劑，由艾伯維旗下的Pharmacyclics和強(qiáng)生共同研發(fā)，最早于2013年在美國上市。而作為第二代BTK抑制劑的代表，百濟(jì)神州的澤布替尼也是中國首個“出?！背晒Φ脑锌拱┧?，目前已在全球超過65個市場獲批上市，已證明“best-in-class”（同類最優(yōu)）的實力。

據(jù)百濟(jì)神州最新公告，在去年的一項評估澤布替尼頭對頭對比伊布替尼、用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的ALPINE試驗中，澤布替尼在無進(jìn)展生存（PFS）和客觀緩解率（ORR）上都展示了更優(yōu)越的療效，而且在房顫方面的安全性更好。研究顯示，在澤布替尼組，由心臟疾病引起的猝死事件的發(fā)生率為0，而伊布替尼組為1.9%。相關(guān)結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。

今年1月，澤布替尼在美國獲批用于一線治療CLL/SLL，4個月后，該適應(yīng)癥也在中國獲批。這為澤布替尼打開了BTK 抑制劑的最大市場。而另一邊，由于伊布替尼的毒性及較高的房顫、出血等副作用發(fā)生率，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （NCCN） 在2022年8月發(fā)布的指南中將伊布替尼從“首選”方案轉(zhuǎn)為“其他推薦”方案，澤布替尼則被移至 CLL/SLL患者的“首選方案”類別。

根據(jù)IQVIA（艾昆緯）數(shù)據(jù)，得益于CLL/SLL適應(yīng)癥上市的推動，澤布替尼在美國市占率已從去年的5%左右提升至10%。公開財報顯示，今年第一季度，澤布替尼的全球銷售額比去年第四季度增長約20%，達(dá)到 2.11 億美元。SVB證券分析師認(rèn)為，僅 CLL/SLL 一項適應(yīng)癥，澤布替尼在美國和歐盟的最高銷售額就將達(dá)到 31 億美元。

面對澤布替尼和阿斯利康的阿卡替尼的雙重壓力，伊布替尼銷售額不斷快速下滑，今年第一季度銷售額為8.78億美元，同比下降 25%。

百濟(jì)神州公告稱，“對于一款有競爭力的產(chǎn)品，一些公司可能對其發(fā)起知識產(chǎn)權(quán)潛在侵權(quán)的指控，這是一件令人遺憾但的確常有發(fā)生的事情，尤其是針對一款像百悅澤這樣對癌癥患者而言具備顯著差異化的藥物來說，更是如此?！?/p>

目前，全球已上市的BTK抑制劑共有6款，其中包括中國創(chuàng)新藥企諾誠建華（688428.SH；09969.HK）的奧布替尼，最早于2020年12月在中國附條件獲批上市。6月16日，諾誠建華剛剛宣布了奧布替尼治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的兩項最新臨床數(shù)據(jù)。

“專利刺客”不止一家

2015年，艾伯維收購Pharmacyclics，獲得伊布替尼在美國市場的商業(yè)權(quán)利。此次專利權(quán)糾紛案涉及Pharmacyclics今年6月13日剛剛獲得的一項專利授權(quán)（專利號：US11672803）。艾伯維尋求宣告性判決，即百濟(jì)神州侵犯了該“803號”專利并要求賠償。

雪球財經(jīng)博主“寒武紀(jì)”從事醫(yī)藥行業(yè)知識產(chǎn)權(quán)工作十來年，他撰文指出，Pharmacyclics最初試圖獲得一個類靶點用途專利，以限制所有不可逆BTK抑制劑，未能成功。在整個審查拉鋸過程中，遂不斷縮小限定化合物通式結(jié)構(gòu)的定義，目的明顯就是“能圈住澤布替尼”。

他認(rèn)為，該案的核心爭議在于，Pharmacyclics專利申請文件存在“修改超范圍”（broadening amendment，即對已提交的專利申請進(jìn)行修正，以擴(kuò)大申請中所描述的發(fā)明的范圍），美國專利法的規(guī)定相對寬松，可以允許這類操作，但同樣可以通過《美國專利法》112條款“written description”挑戰(zhàn)已授權(quán)專利的有效性。該條款旨在避免專利申請描述過于寬泛或模糊，保護(hù)其他人免受無必要限制的專利權(quán)侵犯。

“（美國專利制度）無限續(xù)案的方式，給了專利權(quán)人太多的操作空間，很難保證每個審查員都盡心盡責(zé)，在飽和攻擊下，往往給申請人找到漏洞獲得不合理的專利授權(quán)。”“寒武紀(jì)”認(rèn)為，這樣的結(jié)果，往往是像艾伯維這樣精于此道的公司以非創(chuàng)新的東西拿到專利，反過來限制別人的創(chuàng)新。

圍繞“藥王”修美樂，艾伯維通過不斷增加一系列制備或管理等技術(shù)專利，成功將專利到期時間從2016年延遲到了2023年。伊布替尼也同樣通過附加專利增加了9年保護(hù)期，市場獨占期延長到2029年。

有評論認(rèn)為，專利訴訟是美國藥企商業(yè)化競爭的常見形式，參考2017年艾伯維訴阿斯利康專利侵權(quán)案，預(yù)計本次專利糾紛對澤布替尼的商業(yè)化進(jìn)程影響也不會太大。

“美國完整的專利保護(hù)制度，某種程度成為既得利益集團(tuán)的護(hù)城河，專利刺客也不止艾伯維一家?！毙袠I(yè)自媒體“阿基米德Biotech”提到，跨國藥企百時美施貴寶（BMY.US）在PD-(L)1和CAR-T領(lǐng)域構(gòu)建專利叢林，近5年來，多次將競品企業(yè)陸續(xù)告上法庭，且多數(shù)勝訴。

近年來，中美藥企間的專利糾紛不止一起，澎湃科技此前曾報道過跨國藥企輝瑞（PFE.US）控告中國創(chuàng)新藥企銳格醫(yī)藥的專利申請權(quán)糾紛。

銳格醫(yī)藥成立于2018年，兩位核心團(tuán)隊成員曾在輝瑞擔(dān)任要職。其推出的首個產(chǎn)品RGT-075是一款口服小分子GLP-1受體激動劑，目前已在美國進(jìn)入二期臨床，可用于治療II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等適應(yīng)征。

然而，2022年2月初，輝瑞突然起訴銳格醫(yī)藥及兩位前雇員，指責(zé)其開發(fā)的GLP-1藥物專利與輝瑞的“驚人相似”，懷疑其竊取了輝瑞的商業(yè)機(jī)密，要求其將專利申請權(quán)回轉(zhuǎn)給輝瑞，賠償損失。

就在2個月前，銳格醫(yī)藥與禮來就一款處于研發(fā)早期階段的小分子GLP-1R受體激動劑，達(dá)成高達(dá)15億美元的license-out（專利授權(quán)）戰(zhàn)略合作，禮來將負(fù)責(zé)除大中華區(qū)外的臨床開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。

當(dāng)時，銳格醫(yī)藥方面回應(yīng)稱：輝瑞訴訟毫無依據(jù)，會全力進(jìn)行辯護(hù)，維護(hù)合法權(quán)益。銳格醫(yī)藥準(zhǔn)備提出反訴，要求法院判決確認(rèn)其從未盜用輝瑞公司的任何商業(yè)秘密，并判決確認(rèn)銳格是相關(guān)專利的合法所有人。

藥品專利權(quán)訴訟的時間跨度可能會較長，根據(jù)案件復(fù)雜性和當(dāng)事雙方爭議程度的不同，可能需要一年或數(shù)年的時間來解決。