10月27日早盤，受HPV疫苗臨床征求意見稿的影響，智飛生物(300122)等相關個股遭遇“突襲”，全天振幅達到18.75%。最終，智飛生物尾盤有所回升，全天下跌約10.48%。

消息面上，10月26日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)發(fā)布關于公開征求《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則(征求意見稿)》（以下簡稱《征求意見稿》）意見的通知。

(資料圖)

梳理《征求意見稿》可以發(fā)現(xiàn)，該指導原則梳理并總結了HPV疫苗申報和臨床試驗中的常見問題，對境內外HPV疫苗的臨床研究進展和相關技術要求進行了調研，指導原則先整體介紹了關于適應癥、研發(fā)策略、適用人群的總體考慮，再按不同的臨床試驗階段對設計和評價的關鍵要點分別進行了闡述。

對此，有券商分析師對證券時報·e公司記者，征求意見稿或許會促進國產9價HPV疫苗上市，但疫苗專家和臨床試驗專家認為，相關審評意見很難縮短9價HPV疫苗審批時間，短期內很難改變目前的HPV疫苗市場格局。另有分析師指出，其實都是預期內的，只是此次政策將明文落地，沒什么太大變化，和之前市場預期一樣。

針對上述征求意見稿，智飛生物相關人士對媒體表示，這個文件還是征求稿，目前對文件還沒有做具體分析，目前公司經營一切正常。

當日晚間，智飛生物還披露了2022年三季報，營收達到278.23億元，同比增長27.46%，繼續(xù)刷新歷史紀錄；凈利潤則同比回落33.28%，但依然達到56.07億元。據(jù)證券時報·e公司記者了解到，今年第三季度單季，剔除新冠疫苗影響后，原有業(yè)務為智飛生物貢獻超過凈利潤同比接近翻倍。

規(guī)范研發(fā)加快HPV疫苗上市

宮頸癌通常被稱為“沉默的殺手”，特別在經濟不發(fā)達國家貧窮地區(qū)，嚴重威脅女性的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，也是全球15歲至44歲女性中第二大高發(fā)癌癥。

HPV與宮頸癌具有直接的相關性，HPV疫苗是全球第一個用于預防腫瘤的疫苗，人類首次嘗試通過疫苗消滅一種癌癥。當前由于宮頸癌病因明確，由高危型HPV感染引起；而且有很有效的HPV預防性疫苗；有非常成熟的篩查和治療方法，是完全可以預防的。

針對宮頸癌，2020年11月WHO提出加速全球消除子宮頸癌的戰(zhàn)略目標，包括中國在內的194個國家承諾在2030年前，為90%以上的9~14歲女孩接種HPV疫苗。目前，全球商業(yè)化的HPV疫苗主要有三類，即2價HPV疫苗、4價HPV疫苗及9價HPV疫苗。

近年來，HPV疫苗需求量激增，沃森生物(300142)、萬泰生物(603392)都在加碼對國產疫苗的研發(fā)之中，但需要面對的現(xiàn)實則是HPV疫苗研發(fā)周期長，研發(fā)成本高昂。

目前，國內市場已上市的產品主要是從默沙東進口的9價、4價疫苗，也有部分國產2價疫苗，現(xiàn)行建議的接種針劑數(shù)量都是3劑。我國的HPV疫苗市場主要由5款疫苗分羹，包括萬泰生物的馨可寧（2價）、英國葛蘭素史克的Cervarix（2價）、美國默沙東的Gardasil（4價）及Gardasil9（9價）。

作為默沙東HPV疫苗在中國大陸地區(qū)的獨家代理商，智飛生物與默沙東合作良好，而9價和4價HPV疫苗也讓雙方在業(yè)績上實現(xiàn)了顯著增長。

值得注意的是，默沙東HPV疫苗上市后更是一直處于“一針難求”的狀態(tài)，全國各地均需要預約施打，目前2價、4價的HPV疫苗同樣供不應求。2022年智飛生物中報披露，今年1~6月期間，默沙東9價和4價HPV疫苗年批簽發(fā)量分別為929.88萬支和487.68萬支，同比增長幅度達到379.34%和60.1%。

10月26日，國家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布關于公開征求《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知，該指導原則適用于擬在中國上市注冊、以HPV主要衣殼蛋白L1組裝為病毒樣顆粒（VLP）的預防性疫苗。

為指導疫苗企業(yè)規(guī)范研發(fā)，加快相關產品的上市，該指導原則特別提出迭代疫苗可接受病毒性終點申報上市：“若上一代疫苗采用公認的組織病理學終點完成保護效力試驗，經評估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒學終點12個月PI（PI12）提前申報上市，以縮短獲批上市時間?！?/p>

針對最新征求意見稿，上述券商分析師表示，在審評終點方面，過去的要求主要是達到癌情病變二級以上(CIN2)組織病理學改變病例為主要研究終點。根據(jù)新發(fā)布的指導原則，今后迭代疫苗可以用12個月的持續(xù)感染（PI12）來做替代指標，也可以以發(fā)病數(shù)作為終點指標，哪個指標先到都可以申報上市。

難縮短9價HPV疫苗臨床時間

如此來看，是否意味著，今后迭代疫苗的上市時間有望大幅縮短？

大幅縮短上市時間并不一定。有疫苗研究領域專家認為，根據(jù)指導原則，一個病例要連續(xù)三次以上檢出相同型別HPV核酸陽性才符合PI12替代終點的定義。但這個隨訪難度很大，要抓住這么多病例，最后的隨訪時間可能跟原來指標差不多，提前不了多少。持續(xù)感染率需要定期在女性敏感部位采集上皮細胞，是否有足夠的受試者愿意配合有不確定性。

另一位券商分析師對證券時報·e公司記者表示，征求意見稿出爐后，很多人猛然一看覺得這就是利空某疫苗龍頭企業(yè)，但實際情況并沒有那么夸張和悲觀。

該分析師指出，在已上市2價HPV的國產企業(yè)中，9價已做臨床的企業(yè)符合之前市場預期，最早2025年左右可上市；但今年剛開始做9價臨床的企業(yè)估計要2026~2027年才能上市，因為持續(xù)感染觀察也需要時間；對于2價未上市、進展頭部的國產企業(yè)，隨著政策落地，需要觀察CIN1/2，估計2026~2027年可能上市，其實不會差很多，因為持續(xù)感染終點也不像大家以為那么好做，受試者采樣依從性一般。

從現(xiàn)實層面來看，HPV進口企業(yè)邊際變好，未來幾年內國內9價HPV疫苗市場或仍將由智飛生物和默沙東占據(jù)主導地位。根據(jù)此前藥審中心的規(guī)定，業(yè)內普遍預計三期臨床中的9價HPV疫苗將在2025年后上市，但現(xiàn)在疫情下腫瘤臨床隨訪都受了影響。其實，2025年最早也就另一家已上市的國產2價企業(yè)能上市，其他競爭對手進入市場是推遲的。

據(jù)粗略統(tǒng)計，目前博唯生物、萬泰生物、康樂衛(wèi)士、瑞科生物的4款9價HPV疫苗已處于三期臨床，中生生物和成都所合作的11價HPV疫苗、神州細胞的14價HPV疫苗均處于二期臨床，萬泰生物與康樂衛(wèi)士合作的15價HPV疫苗處于一期臨床。

目前，萬泰生物和沃森生物已有2價HPV疫苗產品上市，兩家公司的9價HPV疫苗屬于迭代產品，有望以替代終點申報上市。但根據(jù)疫苗專家的看法，兩家公司的9價HPV疫苗通過替代終點實現(xiàn)“彎道超車”，加快上市的難度很大。目前，HPV疫苗臨床指導意見還在征求意見中，是否能真正推行還存在不確定性。即使推行，短期內或許也很難改變目前的市場格局。

總體來看，我國目前的HPV疫苗供應仍然存在較大缺口。據(jù)弗若斯特沙利文預測，HPV疫苗在我國的接種率整體較低（不到1%）；如果計入HPV疫苗接種率的預期增長，預計到2050年，我國仍將有2.34億名9至45歲的女性未接種HPV疫苗。2022年8月30日，默沙東宣布9價HPV擴齡到9~45歲，有助于9價HPV疫苗進一步放量。

第三季原有主業(yè)凈利同比翻倍

10月27日晚間，智飛生物還發(fā)布了2022年三季報，今年1~9月期間，智飛生物實現(xiàn)營業(yè)收入278.23億元，同比增長27.46%；實現(xiàn)凈利潤56.07億元，同比下降33.28%。

需要指出的是，但看這份同比業(yè)績并不能全面體現(xiàn)出智飛生物的經營狀況，因為2021年全國大規(guī)模接種新冠疫苗，帶動了相關上市公司業(yè)績的陡然提升。

剔除新冠疫苗帶來的業(yè)績增量后，智飛生物旗下常規(guī)產品業(yè)務增長依然強勁，2022上半年扣除新冠疫苗的自主產品營業(yè)收入為9.2億元，比上年同期增長25.95%。自2010年上市以來，智飛生物自主產品累計收入已超184億元。

據(jù)證券時報·e公司記者了解到，今年第三季度單季，原有業(yè)務為智飛生物貢獻超過18億元凈利潤，而去年同期則不到10億元，即剔除新冠疫苗后，其原有主業(yè)凈利同比增長接近翻倍。

據(jù)三季報顯示，報告期內，智飛生物主要自主產品ACYW135多糖疫苗批簽發(fā)269萬支，AC結合疫苗批簽發(fā)436萬支，AC多糖疫苗批簽發(fā)107萬支。此外，智飛生物主要代理產品的批簽發(fā)量增幅明顯，4價HPV疫苗批簽發(fā)1181萬支，同比增長158%；9價HPV疫苗批簽發(fā)1228萬支，同比增長128%，其他代理產品5價輪狀病毒疫苗批簽發(fā)622萬支，23價肺炎疫苗批簽發(fā)102萬支。

上述券商分析師對證券時報·e公司記者表示，資本市場以前看智飛生物，主要是基于對HPV疫苗給出的市場預期，其實這部分投資者大多數(shù)已經兌現(xiàn)收益?，F(xiàn)階段，資本市場再看智飛生物，主要看的是對未來上市公司自研產品的預期，智飛生物在自研產品的研發(fā)和儲備方面頗有看點，尤其是在結核病領域。

近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了最新的結核病（TB）綜合指南和結核感染診斷檢測操作手冊，全球三款新型基于結核分枝桿菌抗原皮膚試驗（TBST）產品被推薦用于診斷結核感染。

證券時報·e公司記者了解到，智飛生物全資子公司安徽智飛龍科馬研發(fā)的重組結核桿菌融合蛋白（EC，中國境內商品名稱為宜卡®），成為國內唯一入選評估的結核特異性抗原結核感染篩查試劑，也被世衛(wèi)組織列為推薦產品。目前，這種新的結核感染檢測方法已被世界衛(wèi)生組織評估，被認為是準確、可接受、可行和具有成本效益的。

早在兩年前，宜卡®已經正式上市，這是智飛布局結核病防治矩陣中首個Ⅰ類新藥。據(jù)悉，宜卡項目2009年開始立項，2013年、2015年和2018年分別完成I期、II期、III期臨床。最終，智飛生物于2020年4月28日收到國家藥監(jiān)局頒發(fā)的藥品注冊批件和藥品批準文號，宜卡®成為近百年來全球第一款用于結核病診斷、結核桿菌感染診斷的生物制品。

根據(jù)智飛生物介紹，宜卡®適用于結核桿菌感染診斷，皮試結果不受卡介苗（BCG）接種的影響，也可用于輔助結核病的臨床診斷。同時，宜卡®使用不受實驗室條件的限制，無論在“三甲醫(yī)院”、鄉(xiāng)村診所均可使用；根據(jù)公司現(xiàn)階段車間設計產能，可實現(xiàn)年產3000萬人份的生產規(guī)模。

此外，由智飛生物旗下安徽智飛龍科馬研產的注射用母牛分枝桿菌（微卡®）已于2021年6月獲批，這是我國自主研發(fā)的唯一一個批準上市的作為結核潛伏感染免疫預防性治療的生物制品。據(jù)悉，微卡®適用于15～65歲結核分枝桿菌潛伏感染人群，預防潛伏感染人群發(fā)生肺結核疾病。

此前，中國防癆協(xié)會副理事長兼秘書長成詩明表示，該藥品經大規(guī)模臨床試驗研究，預防結核潛伏感染人群發(fā)生肺結核，具有安全性好、保護效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢。全療程注射6次，依從性高，為我國結核潛伏感染人群預防性治療提供了的一個全新的方法，值得推廣應用。